Роль лимфоцитов

Роль лимфоцитов

С точки зрения роли в иммунологических процессах, В-лимфоциты являются клетками с двойственной функцией. С одной стороны, это анти- генраспознающие лимфоциты, способные дифференцироваться (обычно при участии Т-хелперов) в эффекторные клетки — антителопродуценты.

С другой стороны, В-лимфоциты служат «профессиональными» АПК, спо­собными активировать хелперые Т-лимфоциты. Схема их участия в гумо­ральном иммунном ответе, особенно при взаимодействии с Т-хелперами, очень сходна с аналогичной схемой участия макрофагов в клеточном ответе воспалительного типа.

Несмотря на то, что контакт В-лимфоцитов с патогенами и их продуктами возможен в очагах поступления патогенов в организм (в частности, в барьер­ных тканях), вовлечение этих клеток в первичный иммунный ответ возможно только во вторичных лимфоидных органах. Это обусловлено тем, что именно здесь создаются оптимальные условия для взаимодействия трех комопнен- тов пусковой реакции — антигена, наивной В-клетки и Т-хелпера типа ТЬ2. Это взаимодействие происходит в межфолликулярном пространстве, или «короне» фолликула, где В- и Т-лимфоциты соседствуют друг с дру­гом. Антиген доставляется в эти зоны (обычно с афферентной лимфой) не только в составе молекул МНС на поверхности дендритных клеток, но и в свободной форме.

Как было сказано выше, антигенсвязывающие рецепторы В-лимфоцитов — ВСК — способны взаимодействовать как со свободным, так и мембраносвя­занным антигеном в его нативной, нерасщепленной форме. Связывания антигена, самого по себе, недостаточно для активации В-клетки. Оно как бы обозначает те клоны В-лимфоцитов, которым предстоит участвовать в иммунном ответе. Для полноценной активации В-клетки требуется допол­нительный сигнал, порождаемый контактным взаимодействием с Т-хелпе- ром (ТЬ2).

При взаимодействии антигена с ВСК должен быть выполнен ряд усло­вий, определяющих эффективность распознавания антигена. Прежде всего необходимо перекрестное сшивание иммуноглобулиновых рецепторов или иная форма их агрегации. Связывание антигеном двух и более рецепторов возможно при наличии в молекуле антигена повторяющихся эпитопов, что не характерно для белковых антигенов. Поэтому в действительности срабатывают другие, неспецифические механизмы агрегации мембранных рецепторов. Связывание антигена и агрегация ВСК обусловливают кон- формационные изменения в мембранном иммуноглобулине. Эти измене­ния передаются на димер 1§а/1§Р (С^79а/Ъ), а через него — на рецепторные киназы, которые при этом активируются. Важное усиливающее событие — взаимодействие антигена не только с мембранным 1§М, но и с другими составляющими рецепторного комплекса. Доказан дополнительный вклад С3-компонента комплемента в активацию В-клеток антигеном (рис. 3.114). Образование комплекса антигена с мембранными рецепторами-антителами приводит к активации комплемента по классическому пути и расщеплению фактора С3 сначала до С3Ъ, затем — до Ю3Ъ и С3д. Входящая в состав рецепторного комплекса В-клеток молекула С^21 является рецептором для комплемента (СК2), способным связывать фрагмент С3д. Возникающее при этом изменение конформации молекулы С^21 передается молекуле С^19 и вызывает активацию рецепторных тирозинкиназ, связанных с цитоплазматической частью С^19.

Сочетанная активация тирозинкиназ, связанных с молекулами С^79 и С^19, формирует первый сигнал, ответственный за вовлечение в иммунный ответ клонов В-клеток, распознавших антиген.

За начальные этапы передачи сигнала о связывании антигена в В-клетках зответственны тирозинкиназы ^уп, В1к и ^ск, фосфори- лирующие цитоплазматические части полипептидных цепей ВСК и тирозинкиназу 8ук. Этот фермент выполняет роль посредника между рецепторным аппаратом и внутриклеточными сигнальными факторами, подобно тирозинкиназе 2АР-70 Т-клеток, также относящейся к семейству 8ук. Среди многочисленных молекул, активируемых 8ук- киназой, важная роль принадлежит связанным с мембраной факторам, составляющим промежуточное звено передачи сигнала — адапторным и гуанозинсвязывающим (ОЕР) белкам, а также у-изоформе фосфолипазы С

С3с1

\

Рис. 3.114. Межмолекулярные взаимодействия в рецепторном комплексе В-клеток, необходимые для запуска активации и пролиферации В-клеток. Для активации В-клетки важны конформационные изменения мембранного иммуноглоублина в результате связывания антигена. Другое событие реализуется с участием системы комплемента. Образование комплекса антигена с мембранными антителами при­водит к активации комплемента по классическому пути и расщеплению фактора С3 до С3ё, распознаваемого молекулой С^21 (см. текст). За счет этих двух источников генерируется сигнал, ответственный за вовлечение в иммунный ответ конкретного клона В-клеток

(Р^Су). Эти факторы обеспечивают дальнейшую передачу сигнала — уже по нескольким параллельным путям (рис. 3.115).

Однако для полноценной активации В-клеток, определяющей их даль­нейшее развитие и дифференцировку в антителообразующие клетки, необ­ходим дополнительный второй сигнал, возникающий в процессе кон­тактного взаимодействия с Т-хелперами. Это взаимодействие, как уже отмечалось, происходит в морфологических структурах, где соседствуют Т- и В-лимфоциты — прежде всего в межфолликулярных пространствах. Как и в случае презентации антитена дендритными клетками Т-хелперам при контакте Т- и В-клеток, распознающих эпитопы одного и того же анти-

Рис. 3.115. Схема сигнальных путей при активации В-клеток. Схема в принципе близка таковой для активации Т-клеток (см. рис. 3.94). Основное отличие состоит в различной природе костимулирующего сигнала, поставляемого в В-клетку через молекулу СБ40

гена, возникают сложности, обусловленные наличием малого числа клеток, специфичных к конкретному антигену. Это препятствие удается преодолеть лишь благодаря процессу непрерывной рециркуляции Т- и В-лимфоцитов.

Схематически процесс взаимодействия наивных В-клеток и ТЬ2-лим- фоцитов представлен на рис. 3.116. После связывания антигена с ВСК в В-клетке комплекс антиген—рецептор интернализуется, как это про­исходит в любой АПК. По ряду свойств, необходимых для презентации антигена (уровень эндоцитоза, эффективность процессинга поглощенных молекул антигенов и т.д.), В-лимфоциты значительно уступают дендритным клеткам. Однако они имеют существенное преимущество, которое состо­ит в избирательности поглощения антигенов при их распознавании ВСК. Захваченный антиген процессируется и включается в состав молекул МНС-П так же, как это происходит в других АПК. Однако если в составе МНС на поверхности дендритной клетки на долю конкретного эпитопа может приходиться не более 0,1% комплексов пептид—МНС-П, то мембранные комплексы поверхности В-клетки существенно обогащены эпитопами тех антигенов, которые распознаются их рецепторами.

Принципиально важно, что в состав МНС-П избирательно включаются не те эпитопы, которые распознаются ВСК (как известно, структурные характеристики В- и Т-эпитопов различны), а другие — Т-клеточные эпи­топы. Выше уже рассматривалась природа В- и Т-эпитопов и их различия между собой (см. раздел 3.2). Практически каждая молекула имеет уникаль­ный набор детерминант, распознаваемых рецепторами В- и Т-клеток. Если

Антиген Цитокины

Рис. 3.116. Природа сигналов, генерируемых при взаимодействии В-клеток с Т-хелпе- рами и необходимых для активации и запуска пролиферации В-клеток. Связывание антигена с мембранным иммуноглобулином (т1д) В-клеточного рецептора служит источником 1-го активационного сигнала (1В), усиливающего экспрессию молекул МНС-11 и костимулирующих молекул В7 (С^80 и С^86). Комплекс антиген-рецеп­тор интернализуется, фрагменты антигена включаются в молекулы МНС-11, экс­прессируемые на поверхности В-клетки. Т-клеточный рецептор ТЬ2-клетки распоз­нает комплекс МНС-11-пептид (индуцируется сигнал 1Т). Вместе с костимуляцией (сигнал 2Т) через С^28 это приводит к активации Т-клетки, экспрессии С^154 и секреции цитокинов. В результате взаимодействия С^40—С^154 возникает 2-й активационный сигнал для В-клеток (сигнал 2В), что приводит к экспрессии рецеп­торов для цитокинов. Цитокиновые сигналы, индуцируемые при связывании 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-5 с их рецепторами (3В), обеспечивают продвижение В-лимфоцитов по кле­точному циклу и их пролиферацию

эти наборы и перекрываются, то только частично. В-лимфоцит распознает В-клеточные эпитопы своим ВСК и в то же время встраивает Т-клеточные эпитопы в состав молекул МНС-11, подготавливая лиганд для ТСК. Эти лиганды распознают Т-клетки, принадлежащие к соответствующим кло­нам. Таким образом, в отношении В-эпитопов антигена В-клетка является распознающей, а в отношении Т-эпитопов — презентирующей.

На этом этапе иммунного процесса во взаимодействие с В-лимфоци- том вовлекаются не наивные Т-клетки (их могут активировать только

дендритные клетки), а ТЬ2-лимфоциты, уже ранее получившие такой же антигенный сигнал от дендритных клеток в Т-зонах вторичных лимфоид­ных органов. Вовлечение во взаимодействие с В-лимфоцитами ТЬ2-, а не ТЫ-клеток, обусловлено направлением миграции этих типов Т-хелперов. Если ТЫ-клетки из мест своего образования (Т-зоны) с эфферентным током лимфы попадают в рециркуляцию, то большинство ТЬ2-клеток, экспресси­рующих хемокиновый рецептор СХСК5, движется в сторону фолликулов и на этом пути встречается с В-лимфоцитами. В-лимфоцит и ТЬ2-клетка взаимодействуют посредством иммунного синапса, принципиально ана­логичного по своей структуре синапсу, формируемому между дендритной клеткой и Т-хелпером (см. раздел 3.4.1.3). Во время длительного существова­ния синапса (часы) генерируются активационные сигналы, направленные в Т- и В-клетки (см. рис. 3.116). В ТЬ2-клетки сигналы поступают через ТСК и С^28, и это способствует экспрессии костимулирующей молекулы С^154 (лиганда молекулы С^40) и усилению секреции ТЬ2-цитокинов. То и другое служит источником дополнительных сигналов для В-лимфоцита.

Принцип внутриклеточной передачи сигнала в В-лимфоцитах аналогичен таковому в Т-клетках. В активации В-клеток участвуют сходные сигнальные пути, приводящие к образованию тех же трех транскрипционных факторов — КР-АТ, АР-1 КР-кВ (см. раздел 3.5.2.1). Источником костимулирующих сигналов в случае В-клетки выступает молекула С^40, вовлекаемая в активацию в результате контактного взаимодействия с Т-хелпером. При связывании с ней С^40-лиганда (С^154) генерируется костимулирующий сигнал, в проведении которого основную роль играют молекулы ТКАР1, ТКАР2, и в меньшей степени ТКАР6. Этот сигнал играет важную роль в формировании Кас-зависимых ветвей МАР-каскада, приводящих к активации киназ ^NК и р38. Эти киназы нужны для экспрессии белка с-Тип, участвующего в формировании транскрипционного фактора АР-1. С^40/ТКАР-зависимый путь необходим также для активации фосфатазы ЖК, обеспечивающей дефосфорилирование ингибиторной субъединицы ^В, что приводит к ее расщеплению и активации транскрипционного фактора КР-кВ. Подобно процессу активации Т-клеток, наименее зависим от костимуляции при активации В-клеток Са2+-зависимый путь, приводящий к формированию транскрипционного фактора КР-АТ (см. рис. 3.115).

Последствия активации В-клеток аналогичны таковым при активации Т-лимфоцитов (см раздел 3.5.2.2). Они состоят в экспресси комплекса генов, необходимых для реализации первого этапа реакции клонов, вовлекаемых в иммунный ответ, — их пролиферативной экспансии. Для В-клеток это означает прежде всего появление на их поверхности рецепторов для цитокинов, которые обеспечивают сначала их пролиферацию, а затем дифференцировку: №-4, №-5, №-6, №-10, №-1, №-2. В отличие от Т-хелперов, В-лимфоциты не обеспечивают себя этими цитокинами, а зависят в этом отношении от других клеток. Ситуация облегчается тем, что почти все эти цитокины секретируются ТЬ2-лимфоцитами, с которыми контактируют В-клетки. №-2, не вырабатываемый ТЬ2-клетками, присутствует в зоне активации в достаточном количестве. Его секретируют С^4+ Т-клетки (в том числе предшественники ТЬ2-лимфоцитов), активируемые дендритными клетками. Источником №-1 служат главным образом макрофаги.

Активацию и последующее развитие В-лимфоцитов контролирует целый комплекс цитокинов. Рецепторы для них появляются на поверхности В-клеток во время фазы 01 клеточного цикла. Среди факторов, индуцирующих пролиферацию активированных В-клеток, раньше других (в фазу 01а) свою активность проявляют ^-4 (основной ростовой фактор) и ^-1 (кофактор). Уже после преодоления точки рестрикции (в фазе 01Ъ) основными факторами, обусловливающими продвижение клетки по циклу, становятся ^-2 и ^-5, при участии которых В-клетка вступает в митоз. Как правило, на активированную В-клетку одновременно действует не один, а несколько цитокинов, среди которых основной — ^-4. Из сказанного следует, что цитокины, участвующие в индукции пролиферации В-клеток, относятся к разряду заменимых и мутации генов каждого из них не сказываются на пролиферативной экспансии клонов В-лимфоцитов.

После завершения митоза клетки не возвращаются в фазу покоя (О0); для продолжения пролиферации им нужны сигналы от цитокинов, но не контакт с Т-лимфоцитами. Как и Т-клетки, стимулированные В-лимфоциты совершают 6-8 делений за 5-7 сут (продолжительность периода пролиферации определяется длительностью экспрессии рецепторов на поверхности В-клеток). Одновременно с делением происходит реализация дифференцировочной программы, запускаемой при активации В-клеток. Завершение этой программы в значительной степени зависит от микроокружения В-клеток.

З.6.2.2.



Источник: zakon.today


Добавить комментарий