Дивигель как применять

Дивигель как применять

Описание фармакологического действия

Эстрогенный препарат для наружного применения. Активный ингредиент — синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу (образующемуся в организме женщин начиная с первой менструации вплоть до менопаузы), вырабатываемому яичниками. В клетках органов, на которые направлено действие гормонов, эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами (обнаружены в различных органах — в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе); комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, протеинов и высвобождение цитокинов и факторов роста.
Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, индуцирует синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.
Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В высоких дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы КОМТ.
После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы.
Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола, прежде чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии — к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Показания к применению

— заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;
— лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

Форма выпуска

гель трансдермальний 0.1%; пакет (пакетик) 1 г, коробка (коробочка) 28;

гель трансдермальний 0.1%; пакет (пакетик) 1 г, коробка (коробочка) 91;

гель трансдермальний 0.1%; пакет (пакетик) 0.5 г, коробка (коробочка) 28;

гель трансдермальний 0.1%; пакет (пакетик) 0.5 г, коробка (коробочка) 91;

гель трансдермальний 1 мг; пакет (пакетик) багатошаровий 1 г, пачка картонна 28;

гель трансдермальний 1 мг; саше 1 г, пачка картонна 91;

гель трансдермальний 0.5 мг; пакет (пакетик) багатошаровий 1 г, пачка картонна 28;

гель трансдермальний 0.5 мг; саше 1 г, пачка картонна 91;

Склад

Гель трансдермальний 1 г
активний інгредієнт
естрадіол 1 мг
(у вигляді естрадіолу гемігідрату)
допоміжні речовини: карбомер (карбопол 974 Р); троламін; пропіленгліколь; етиловий спирт (96%); вода очищена — до 1,0 г
в пакетах багатошарових по 0,5 або 1 г; в коробці 28 або 91 пакет.

Фармакодинамика

Естрогенний препарат для зовнішнього застосування. Активний інгредієнт — синтетичний 17β-естрадіол, хімічно та біологічно ідентичний ендогенному людському естрадіолу, (що утворюється в організмі жінок починаючи з першої менструації аж до менопаузи), що виробляється яєчниками. У клітинах органів, на які спрямована дія гормонів, естрогени утворюють комплекс зі специфічними рецепторами (виявлені в різних органах — в матці, піхві, сечівнику, молочній залозі, печінці, гіпоталамусі, гіпофізі); комплекс рецептор-ліганд взаємодіє з естрогенеффекторними елементами геному і специфічними внутрішньоклітинними протеїнами, індукують синтез і-РНК, протеїнів і вивільнення цитокінів і факторів росту.

Надає фемінізіруючий вплив на організм. Стимулює розвиток матки, маткових труб, піхви, строми і проток молочних залоз, пігментацію в області сосків і статевих органів, формування вторинних статевих ознак за жіночим типом, ріст і закриття епіфізів довгих трубчастих кісток. Сприяє своєчасному відторгненню ендометрію і регулярним кровотечам, у великих концентраціях викликає гіперплазію ендометрію, пригнічує лактацію, пригнічує резорбцію кісткової тканини, стимулює синтез ряду транспортних білків (тироксинзв’язуючого глобуліну, транскортиноми, трансферину, протеїну, що зв’язує статеві гомони), фібриногену. Надає прокоагулянтну дію, індукує синтез в печінці вітамін К-залежних факторів згортання крові (II, VII, IX, X), знижує концентрацію антитромбіну III.

Підвищує концентрації в крові тироксину, заліза, міді. Надає антиатеросклеротичну дію, збільшує вміст ЛПВЩ, зменшує ЛПНЩ і холестерину (рівень тригліцеридів зростає). Модулює чутливість рецепторів до прогестерону і симпатизує регуляцію тонусу гладкої мускулатури, стимулює перехід внутрішньосудинної рідини в тканини і викликає компенсаторну затримку натрію і води. У високих дозах перешкоджає деградації ендогенних катехоламінів, конкуруючи за активні рецептори КОМТ.

Після менопаузи в організмі утворюється тільки незначна кількість естрадіолу (з естрону, що знаходиться в печінці і в жировій тканині). Зниження вмісту вироблюваного в яєчниках естрадіолу супроводжується у багатьох жінок судинно-рухової і терморегулюючої нестабільністі (припливи крові до шкіри обличчя), розладами сну, а також прогресуючою атрофією органів сечостатевої системи.

Внаслідок дефіциту естрогенів розвивається остеопороз (головним чином хребта). Після прийому всередину більшу кількість естрадіолу, перш ніж потрапити в кровотік, метаболізується в просвіті (мікрофлорою) і стінці кишечника, а також у печінці (що призводить до нефізіологічно високих концентрацій естрону в плазмі, а при тривалій терапії — до кумуляції естрону та естрону сульфату). Наслідки накопичення цих метаболітів в організмі протягом тривалого часу ще не з’ясовані. Відомо, що пероральне застосування естрогенів викликає підвищення синтезу білків (в т.ч. реніну), що призводить до підвищення артеріального тиску.

Фармакокинетика

Всмоктування і розподіл

При нанесенні гелю спирт швидко випаровується, і естрадіол проникає через шкіру, при цьому його велика частина потрапляє в системний кровотік відразу, а деяка кількість естрадіолу затримується в підшкірній клітковині і вивільняється в системний кровотік поступово. Нанесення дівігелю на площу 200-400 см2 (розмір однієї або двох долонь) не впливає на кількість абсорбованого естрадіолу. Однак якщо Дивігель наноситься на велику площу, то ступінь всмоктування значно знижується.

Біодоступність дівігелю становить 82%.

При трансдермальному застосуванні дівігелю в дозі 1 мг естрадіолу (1 г дівігель) Cmax в плазмі крові становить приблизно 157 пмоль / л, середня концентрація — 112 пмоль / л, мінімальна концентрація — 82 пмоль / л.

Не кумулює.

Метаболізм і виведення

Трансдермальне нанесення дозволяє уникнути першій стадії печінкового метаболізму, завдяки цьому коливання концентрації естрогену в плазмі крові при застосуванні дівігелю незначні.

Метаболізм 17β-естрадіолу подібний метаболізму природних естрогенів. У крові майже повністю зв’язується з білком-переносником. Піддається ефекту «першого проходження» через печінку, де метаболізується до менш активних продуктів — естрону і естріолу. Виділяється з жовчю в просвіт тонкої кишки і повторно абсорбується. Остаточно втрачає активність в результаті окислення в печінці.

Під час лікування дівігелю співвідношення естрадіол / естрон зберігається на рівні 0.4-0.7.

Виведення

Виводиться в основному нирками у вигляді сульфатів і глюкуронідів, в сечі також виявляються невеликі кількості естрадіолу, естрону та естріолу.

Использование во время беременности

Дівігель протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації.

Использование при нарушением функции почек

З обережністю призначають при нирковій недостатності.

Другие особые случаи при приеме

З обережністю призначають при печінковій недостатності.

Противопоказания к применению

— Рак молочної залози (діагностований, підозрюваний або в анамнезі);
— Діагностовані або підозрювані естрогенозалежних злоякісних пухлин яєчників, матки, ендометрія;
— Доброякісні та злоякісні новоутворення статевих органів (рак шийки та тіла матки, міома матки, рак вульви, рак яєчників) у жінок у віці до 60 років;
— Доброякісні новоутворення молочної залози у жінок у віці до 60 років;
— Вагінальні кровотечі неясної етіології і схильність до маткових кровотеч;
— Гіперплазія ендометрія;
— Пухлини гіпофіза;
— Дифузні захворювання сполучної тканини;
— Запальні захворювання жіночих статевих органів (сальпінгоофорит, ендометрит);
— Гіперестрогенна стадія клімактеричного періоду;
— Спонтанні тромбоемболічні захворювання вен (в т.ч. в анамнезі);
— Тромбоз глибоких вен, легенева емболія (в т.ч.в анамнезі);
— Тромбофлебіт і гострий тромбофлебіт (у т.ч. в анамнезі);
— Вроджені гіпербілірубінемії (синдроми Жильбера, Дубіна-Джонсона, Ротора);
— Пухлини печінки (гемангіома, рак печінки);
— Порушення мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, геморагічний інсульт);
— Цукровий діабет, ретинопатія, ангіопатія;
— Серповидно-клітинна анемія;
— Порушення жирового обміну;
— Холестатичнажовтуха або сильний холестатичний свербіж (у т.ч. посилення їх проявів під час попередньої вагітності або на фоні прийому стероїдних препаратів);
— Отосклероз (в т.ч. його загострення під час вагітності);
— Підвищена чутливість до естрадіолу та / або інших компонентів препарату.

З обережністю: бронхіальна астма, мігрень, епілепсія, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, ІХС, печінкова і / або ниркова недостатність, набряки, ендометріоз, фіброзно-кістозна мастопатія, порфірія. Досвід застосування у жінок старше 65 років обмежений.

Дивігель не слід наносити на молочні залози, обличчя, область геніталій, а також на роздратовані ділянки шкіри.

Побочные действия

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, мігрень, запаморочення, депресія, хорея.

З боку серцево-судинної системи: підвищення артеріального тиску, тромбофлебіт.

З боку травної системи: нудота, блювання, шлункові кольки, метеоризм, біль в епігастральній ділянці, холестатична жовтяниця, холелітіаз.

Алергічні реакції: у місці нанесення — висип, подразнення шкіри, гіперемія шкіри, контактний дерматит.

З боку репродуктивної системи: метрорагія, мізерні кров’янисті виділення, збільшення розмірів лейоміоми матки, гіперплазія ендометрія (при призначенні без комбінації з прогестероном), карцинома ендометрія (у жінок з інтактною маткою після менопаузи), склероз яєчників при тривалому застосуванні, зміна лібідо.

З боку ендокринної системи: нагрубання (напруга та / або збільшення) молочних залоз, збільшення маси тіла, зниження толерантності до вуглеводів.

З боку обміну речовин: затримка натрію, кальцію і води (набряки) при тривалому застосуванні; напади порфірії.

Інші: порушення зору (зміна кривизни рогівки), хлоазма, меланодермія, вагінальний кандидоз.

Способ применения и дозы

Трансдермально. Дивігель може використовуватися для тривалої та циклічної терапії. Звичайна стартова доза становить 1,0 мг естрадіолу (1,0 г гелю відповідно) на добу, але вибір початкової дози може грунтуватися на вираженості симптомів. Залежно від клінічної картини доза може бути змінена після 2-3 циклів індивідуально від 0,5 до 1,5 г на день, що відповідає від 0,5 до 1,5 мг естрадіолу на добу.

Пацієнткам з інтактною (неоперованою) маткою під час лікування дівігелем рекомендується призначати гестаген (наприклад медроксипрогестерону ацетат, норетистерон, норетистерону ацетат або дігідрогестрон) протягом 10-12 днів в кожен цикл. Після курсового застосування гестагену має настати менструальноподібна кровотеча. При позачергових або тривалих маткових кровотечах слід обов’язково встановити причину їх виникнення.

У пацієнток в постменопаузному періоді тривалість циклу може бути збільшена до 3 міс.

Гель зазвичай наноситься 1 раз на добу на чисту шкіру нижньої частини передньої стінки живота, поперекової області, плечей, передпліччя або по черзі на праву або ліву сідниці, щодня чергуючи місця нанесення. Площа нанесення повинна дорівнювати за величиною 1-2 долонь. Після нанесення препарату слід почекати кілька хвилин, поки гель не підсохне (2-3 хв). Місце нанесення гелю не можна обполіскувати протягом 1 ч. Слід уникати випадкового потрапляння дівігелю в очі. Слід вимити руки відразу ж після нанесення гелю.

Якщо пацієнтка забула нанести гель, слід зробити це якомога швидше, однак не пізніше ніж протягом 12 годин з моменту нанесення препарату за розкладом. Якщо минуло більше 12 год, то нанесення дівігелю варто відкласти до наступного разу. При нерегулярному застосуванні препарату (пропущені дози) можуть виникнути менструальноподібні маткові проривні кровотечі.

Передозировка

Симптоми: болі в молочних залозах або в тазовій області, здуття живота, тривожність, дратівливість, нудота, блювання, в деяких випадках — метрорагія.

Лікування: проведення симптоматичної терапії.

Симптоми зникають при зниженні дози або при відміні препарату.

Взаимодействия с другими препаратами

Естрадіол підвищує ефективність гіполіпідемічних засобів; послаблює ефект препаратів чоловічих статевих гормонів; гіпоглікемічних, діуретичних, гіпотензивних препаратів та антикоагулянтів; знижує толерантність до глюкози (корекція дози гіпоглікемічних препаратів).

Метаболізм естрадіолу прискорюється при одночасному прийомі з барбітуратами, транквілізаторами (анксіолітиками), опіоїдними анальгетиками, засобами для наркозу, деякими протиепілептичними засобами (карбамазепін, фенітоїн), індукторами мікросомальних ферментів печінки; рослинними препаратами, що містять траву звіробою звичайного (трава святого Джона).

Концентрація естрадіолу в крові також знижується при одночасному застосуванні фенілбутазоном і деяких антибіотиків (ампіцилін, рифампіцин, рифабутин) і противірусних препаратів (невірапін, ефавіренз), що пов’язано зі змінами мікрофлори кишечника.

Дія естрадіолу підвищується на фоні прийому фолієвої кислоти і препаратів щитовидної залози.

Особые указания при приеме

Перед початком або повторним призначенням замісної гормональної терапії необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез. Слід провести медичне обстеження з метою виявлення можливих протипоказань і дотримання необхідних запобіжних при застосуванні препарату (включаючи органи малого тазу і грудні залози).

У процесі лікування рекомендується проводити періодичні обстеження, частота і набір методів, що входять до нього, визначаються для кожного конкретного випадку індивідуально. Дослідження, включаючи мамографію, слід проводити відповідно до прийнятих норм і з урахуванням індивідуальних клінічних особливостей в кожному окремому випадку.

Під час проведення ЗГТ слід ретельно оцінити всі переваги і ризик терапії.

Пацієнтка повинна знаходитися під постійним контролем лікаря у разі будь-якого з наступних захворювань або станів, які спостерігалися раніше і / або загострювалися при вагітності або попередньої гормональної терапії: лейоміома (фіброміома матки), ендометріоз; тромбоемболічні захворювання в минулому або фактори ризику їх виникнення; фактори ризику естрогенозалежних пухлин (1-я ступінь спадковості раку молочної залози); артеріальна гіпертензія; порушення функції печінки (аденома); цукровий діабет з ураженнями судин або без них; холелітіаз; мігрень і / або (сильна) головний біль; системна червона вовчанка; гіперплазія ендометрія в анамнезі; епілепсія; бронхіальна астма; отосклероз. Слід мати на увазі, що на тлі лікування дівігель в рідкісних випадках можливий рецидив або загострення перерахованих захворювань.

Терапію слід негайно припинити у випадку, якщо виявлені протипоказання і / або в наступних ситуаціях: жовтяниця або погіршення функцій печінки; виражене підвищення АТ; нові напади мігренеподібного головного болю; вагітність.

При прийомі естрогенів протягом тривалого часу підвищується ризик розвитку гіперплазії ендометрія і карциноми. Для зниження ступеня ризику необхідно комбінувати терапію естрогенами у жінок з неоперованою маткою з прогестерону як мінімум 12 днів протягом циклу лікування.

У разі виникнення проривних кровотеч і / або незначних кров’яних виділень після декількох місяців прийому дівігель слід провести дослідження для виявлення причин їх виникнення.

Дослідження можуть включати біопсію ендометрія (для виключення малігнізації ендометрія).

Жінкам з видаленою маткою з причини ендометріозу (особливо у випадках залишкового ендометріозу) рекомендується додавання прогестерону до естрогенозалежної терапії, внаслідок премалігнантної або малігнантної трансформації вогнищ ендометріозу при естрогенній стимуляції.

При тривалому застосуванні ЗГТ підвищується ризик розвитку раку молочної залози. За даними епідеміологічних досліджень серед жінок у віці від 50 до 70 років в 45 випадках з 1000 діагностується рак молочної залози. Встановлено, що серед жінок, що приймають або недавно брали ЗГТ, сумарна кількість додаткових випадків раку молочної залози у відповідний період становить 1-3 (в середньому — 2) додаткових випадку на 1000 осіб, що отримують ЗГТ протягом 5 років; 3-9 (в середньому — 6) випадків на 1000 осіб, що отримують ЗГТ протягом 10 років і 5-20 (у середньому — 12) випадків на 1000 жінок, які отримують ЗГТ протягом 15 років. Підвищення такого ризику виявлено в основному у жінок худорлявої або нормальної статури. У жінок повної статури (висока схильність до раку молочної залози) ЗГТ не підвищує додатково ризик розвитку раку молочної залози.

Додатковий ризик розвитку раку молочних залоз з’являється зі збільшенням тривалості прийому ЗГТ і повертається до вихідного приблизно протягом 5 років після припинення лікування.

Комбінований естроген-прогестагеновий ЗГТ викликає подібний або більш високий ризик у порівнянні з естрогенною терапією.

У жінок, які отримували ЗГТ, ризик розвитку тромбоемболічних захворювань вен (тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок і легеневих вен), підвищений в 2-3 рази в порівнянні з жінками, не отримували ЗГТ. Імовірність більш висока в перший рік проведення ЗГТ, ніж у наступні роки.

Основні фактори ризику тромбоемболічних ускладнень: індивідуальний або сімейний анамнез, виражене ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг / м2), системний червоний вовчак.

Пацієнткам з вказівками в анамнезі на тромбоемболії або недавні спонтанні викидні необхідно провести додаткові дослідження з метою виключення схильності до тромбофлебіту.

Застосування ЗГТ в цьому випадку має бути розпочато після повної оцінки факторів розвитку тромбофлебіту і початку антикоагулянтної терапії. Ризик підвищується при тривалій іммобілізації, великих травмах або великих хірургічних втручаннях. ЗГТ слід припинити за 4-6 тижнів до запланованих хірургічних операцій на органах черевної порожнини або ортопедичних операцій на нижніх кінцівках. Лікування може бути відновлено після повного відновлення рухової здібності.

При розвитку тромбоемболічних симптомів (раптові болі в грудній клітці, диспное) може знадобитися відміна ЗГТ.

Естрогени викликають затримку рідини в організмі. Пацієнти з порушеннями функції нирок повинні знаходитися під постійним контролем лікаря внаслідок підвищення рівня естрадіолу і його метаболітів в крові.

Естрогени підвищують чутливість до інсуліну і збільшують його виведення. Хворим на цукровий діабет в перші місяці ЗГТ показаний постійний контроль рівня глюкози в крові.

Прийом естрогенів підвищує ризик виникнення хірургічно підтвердженої жовчнокам’яної хвороби.

У рідкісних випадках різкого підвищення рівня тригліцеридів у крові на фоні прийому естрогенів можливий розвиток панкреатиту.

Естрогени підвищують рівень тиреоїд-зв’язуючого глобуліну, збільшуючи рівень загальної кількості циркулюючих гормонів щитовидної залози.

Слід уникати потрапляння гелю на молочні залози та слизові оболонки вульви і піхви.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Терапія дівігелю не робить впливу на здатність займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Условия хранения

Список Б .: При температурі не вище 25 ° C.

Срок годности

36 мес.

Принадлежность к ATX-классификации:



Источник: www.eurolab.ua


Добавить комментарий